L'objectif est d'examiner si la suppression spécifique de la synthase de la laine stérol (Lss) dans les photorécepteurs provoque une dégénérescence rétinienne liée à l'âge et d'élucider ses mécanismes d'action. Un modèle de souris à suppression spécifique dans les photorécepteurs de Lss (Lss^flox/flox; Rho-Cre, CKO) a été créé. Les structures et fonctions rétiniennes ont été évaluées à 1, 4 et 8 mois par photographie du fond d'œil, tomographie par cohérence optique, électrorétinogramme (ERG) d’adaptation à l’obscurité, coloration HE, entre autres techniques. La lignée cellulaire rétinienne de photorécepteurs 661W a été utilisée in vitro, avec knockdown de Lss par siRNA, combiné aux tests de stress mitochondrial Seahorse XF, coloration JC-1, MitoSOX Red, et sonde DCFH-DA pour évaluer la fonction mitochondriale et le stress oxydatif. Le taux de glycolyse a été mesuré, les facteurs inflammatoires examinés par RT-qPCR, et les dommages à l'ADN double-brin détectés via immunofluorescence γH2AX. L’analyse transcriptomique a permis d'identifier les gènes différentiellement exprimés et les voies enrichies après suppression de Lss. Par rapport aux témoins, les souris CKO n'ont montré aucune anomalie à 1 mois, de légères lésions du fond d’œil à 4 mois, et à 8 mois un amincissement significatif de la couche nucléaire externe de la rétine, une désorganisation des segments internes/externes, ainsi qu'une diminution significative des amplitudes des ondes a et b de l’ERG en adaptation à l’obscurité (P<0,05). L’analyse transcriptomique a révélé 1842 gènes différentiellement exprimés (826 augmentés, 1016 diminués), Lss étant le gène le plus fortement réprimé, enrichi dans les voies de biosynthèse du stérol, phosphorylation oxydative, chaîne respiratoire aérobie et synthèse mitochondriale d’ATP (P<0,05). Après knockdown de Lss dans les cellules 661W, la respiration mitochondriale de base (P=0,006), la production d’ATP (P=0,015), la respiration maximale (P<0,001) et la capacité de réserve (P<0,001) ont toutes considérablement diminué, tandis que la glycolyse de base (P=0,005) et la glycolyse compensatoire (P=0,028) ont augmenté, accompagnées d’une dépolarisation de la membrane mitochondriale (P<0,001), d’une augmentation du ROS mitochondrial (P<0,001) et du ROS total (P=0,013). Les facteurs inflammatoires Ccl2 (P=0,004), Ccl5 (P=0,012), Cxcl1 (P<0,001), Cxcl5 (P<0,0001), Tgfb (P=0,008), Hgf (P<0,0001) et Mmp3 (P=0,003) ont été significativement surexprimés, et l’intensité fluorescente γH2AX a augmenté (P=0,002). Conclusion : la perte de Lss dans les photorécepteurs provoque la dégénérescence rétinienne liée à l'âge en entraînant un dysfonctionnement mitochondrial, un stress oxydatif et une réponse inflammatoire, offrant ainsi un nouveau mécanisme pathogénique et des cibles potentielles pour les maladies dégénératives rétiniennes héréditaires et liées à l’âge.

Synthase de la laine stérol;photorécepteurs;maladies dégénératives rétiniennes;dysfonction mitochondriale;stress oxydatif