El objetivo es explorar si la eliminación específica de la enzima sintasa de lanosterol (Lss) en los fotorreceptores induce la degeneración retiniana relacionada con la edad y sus mecanismos subyacentes. Se construyó un modelo murino con eliminación específica de Lss en los fotorreceptores (Lss^flox/flox; Rho-Cre, CKO). Se evaluó la estructura y función de la retina a las edades de 1, 4 y 8 meses mediante fotografía de fondo de ojo, tomografía de coherencia óptica, electroretinografía de adaptación a la oscuridad (ERG) y tinción HE. La línea celular de fotoreceptores retinianos de ratón 661W se utilizó in vitro para reducir la expresión de Lss mediante siRNA, junto con pruebas de estrés mitocondrial Seahorse XF, tinción JC-1, MitoSOX Red y sonda DCFH-DA para evaluar la función mitocondrial y el estrés oxidativo. Se evaluó la tasa de glucólisis, la expresión de factores inflamatorios por RT-qPCR y el daño en el ADN de doble hebra mediante inmunofluorescencia γH2AX; el análisis de transcriptoma identificó genes diferencialmente expresados y vías enriquecidas tras la reducción de Lss. En comparación con el grupo control, los ratones CKO no mostraron anomalías a 1 mes; a los 4 meses presentaron leves lesiones en el fondo de ojo; a los 8 meses mostraron un notable adelgazamiento de la capa nuclear externa de la retina, desorganización de las estructuras de los segmentos internos/externos y una reducción significativa en las amplitudes de las ondas a y b en la ERG de adaptación a la oscuridad (P<0.05). El análisis transcriptómico reveló 1842 genes diferencialmente expresados (826 aumentados, 1016 disminuidos), siendo Lss el gen más significativamente reducido, con enriquecimiento en vías de biosíntesis de esteroides, fosforilación oxidativa, cadena respiratoria aeróbica y síntesis de ATP mitocondrial (P<0.05). En células 661W con reducción de Lss, la respiración mitocondrial basal (P=0.006), la producción de ATP (P=0.015), la respiración máxima (P<0.001) y la capacidad de reserva (P<0.001) disminuyeron significativamente; mientras que la glucólisis basal (P=0.005) y la glucólisis compensatoria (P=0.028) aumentaron, acompañadas de despolarización de la membrana mitocondrial (P<0.001), aumento del ROS mitocondrial (P<0.001) y ROS total (P=0.013). Los factores inflamatorios Ccl2 (P=0.004), Ccl5 (P=0.012), Cxcl1 (P<0.001), Cxcl5 (P<0.0001), Tgfb (P=0.008), Hgf (P<0.0001) y Mmp3 (P=0.003) aumentaron significativamente su expresión, y la intensidad de la fluorescencia γH2AX aumentó (P=0.002). Conclusión: La pérdida de Lss en fotorreceptores conduce a la degeneración retiniana relacionada con la edad debido a disfunción mitocondrial, estrés oxidativo y respuesta inflamatoria, proporcionando un nuevo mecanismo patogénico y blancos potenciales para enfermedades retinianas hereditarias y asociadas a la edad.

Sintasa de lanosterol;fotorreceptores;enfermedades retinianas degenerativas;disfunción mitocondrial;estrés oxidativo