IDH3A Inhibits Cardiomyocyte Hypertrophy via Elevating α-Ketoglutarate Level

WU Huayan; WEN Yihong; ZHAO Hengli; GAO Yuan; ZHOU Chuanmeng; WANG Ya; ZHU Jiening; SHAN Zhixin

doi:10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.2025.0211

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IDH3A Inhibits Cardiomyocyte Hypertrophy via Elevating α-Ketoglutarate Level

Preclinic Research | 更新时间：2025-05-07

- IDH3A Inhibits Cardiomyocyte Hypertrophy via Elevating α-Ketoglutarate Level
- Journal of Sun Yat-sen University(Medical Sciences) Vol. 46, Issue 2, Pages: 275-283(2025)
- 作者机构：
  
  1.华南理工大学医学院，广东广州 510006
  2.南方医科大学附属广东省人民医院//广东省医学科学院，广东广州 510080
  3.广东省临床药理学重点实验室//南方医科大学附属广东省人民医院//广东省医学科学院广东广州 510080
- 作者简介：
  
  SHAN Zhixin； E-mail： shanzhixin@gdph.org.cn
- 基金信息：
- DOI：10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.2025.0211
  CLC： R363.2
- Received：01 November 2024，
  
  Accepted：10 February 2025，
  
  Published：20 March 2025
- 稿件说明：
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伍华燕,温艺红,赵亨利等.α-酮戊二酸介导异柠檬酸脱氢酶3A发挥抑制心肌细胞肥大的作用[J].中山大学学报（医学科学版）,2025,46(02):275-283.

WU Huayan,WEN Yihong,ZHAO Hengli,et al.IDH3A Inhibits Cardiomyocyte Hypertrophy via Elevating α-Ketoglutarate Level[J].Journal of Sun Yat-sen University(Medical Sciences),2025,46(02):275-283.
伍华燕,温艺红,赵亨利等.α-酮戊二酸介导异柠檬酸脱氢酶3A发挥抑制心肌细胞肥大的作用[J].中山大学学报（医学科学版）,2025,46(02):275-283. DOI： 10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.2025.0211.

WU Huayan,WEN Yihong,ZHAO Hengli,et al.IDH3A Inhibits Cardiomyocyte Hypertrophy via Elevating α-Ketoglutarate Level[J].Journal of Sun Yat-sen University(Medical Sciences),2025,46(02):275-283. DOI： 10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.2025.0211.

摘要

目的

探究异柠檬酸脱氢酶3A（IDH3A）对心肌细胞肥大的调控作用和潜在机制。

方法

通过实时荧光定量PCR（RT-qPCR）和Western blot实验检测健康志愿者（

=10）与心力衰竭患者（

=10）心肌组织标本、假手术组与主动脉弓缩窄术（TAC）小鼠心肌标本以及去氧肾上腺素（PE）诱导的乳大鼠心肌细胞（NRVCs）中IDH3A的表达水平。利用腺病毒介导在PE诱导的NRVCs中过表达IDH3A，检测其对NRVCs肥厚相关基因表达的影响，并通过鬼笔环肽染色检测IDH3A对NRVCs面积的影响。利用序列突变方式构建消除IDH3A酶活性的突变体（IDH3A_D208A），通过检测其对NRVCs肥大表型、ATP和ROS水平影响来验证IDH3A是否依赖酶活性发挥调节心肌细胞肥大作用。Western blot和鬼笔环肽染色检测外源给予α-酮戊二酸（AKG）对心肌细胞肥大的影响。

结果

IDH3A在心衰患者心肌、TAC手术小鼠心肌、PE诱导的NRVCs中表达均显著下调（分别为

= 0.005 2、

= 0.026 6、

= 0.041 3和

= 0.006 6）。过表达IDH3A可显著抑制PE诱导的NRVCs中肥厚相关基因表达和细胞表面积增大（分别为

0.000 1、

= 0.000 1和

= 0.000 2）。ATP和ROS水平检测结果表明过表达IDH3A能够抑制PE诱导的NRVCs中ATP和ROS水平的增加（分别为

= 0.001 2和

0.000 1），而无酶活性的IDH3A突变体则不具备该作用。外源给予AKG可以，而无酶活性的IDH3A突变体无法抑制PE诱导的NRVCs肥大。

结论

IDH3A通过生成AKG发挥抑制心肌细胞肥大的作用，为以IDH3A为靶点的心肌肥厚治疗研究提供科学资料。

Abstract

Objective

To investigate the regulatory effect and potential mechanisms of isocitrate dehydrogenase 3A （IDH3A） on cardiomyocyte hypertrophy.

Methods

The expression of IDH3A in the myocardium of healthy volunteers （

=10） and patients with heart failure （HF）（

=10）， and in the myocardium of mice subjected to transverse aortic constriction （TAC） surgery and sham operation， as well as in phenylephrine （PE）-induced neonatal rat ventricular cardiomyocytes （NRVCs）， was assessed by real-time quantitative polymerase chain reaction （RT-qPCR） and Western blot assay. The effect of adenovirus-mediated overexpression of IDH3A on the expression of hypertrophy-related genes in PE-induced NRVCs was also evaluated. The effect of IDH3A on NRVCs area was examined by phalloidin staining assay. A mutant of IDH3A with abolished enzymatic activity， IDH3A_D208A， was generated through site-directed mutagenesis. The impact of this IDH3A mutant on the hypertrophic phenotype， ATP and ROS levels in NRVCs was evaluated to investigate whether the regulatory role of IDH3A in cardiomyocyte hypertrophy was dependent on its enzymatic activity. The effect of exogenous α-ketoglutaric acid （AKG） on cardiomyocyte hypertrophy was also detected by Western blot and phalloidin staining assay， respectively.

Results

IDH3A was significantly decreased in the myocardium of HF patients， in the myocardium of TAC-operated m

ice， and in PE-induced NRVCs （

= 0.005 2，

= 0.026 6，

= 0.041 3 and

= 0.006 6， respectively）. Overexpression of IDH3A markedly suppressed the expression of hypertrophy-related genes and the increase of cell size of PE-induced NRVCs （

0.000 1，

= 0.000 1 and

= 0.000 2， respectively）. The ATP and ROS analysis indicated that IDH3A inhibited the increases of ATP and ROS levels in PE-induced NRVCs

（

= 0.001 2 and

0.000 1， respectively）， whereas the enzymatically inactive IDH3A mutant lacked this effect. Exogenous AKG provision could， but overexpression of IDH3A mutant failed to suppress PE-induced NRVCs hypertrophy.

Conclusion

IDH3A inhibits cardiomyocyte hypertrophy via elevating AKG level， providing scientific evidence for study on IDH3A-based treatment of cardiac hypertrophy.

关键词

Keywords

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