淀粉样前体蛋白胞内结构域对阿尔茨海默病模型小鼠神经发生和学习记忆的影响

蒋梅; 邓栩; 邱子雄; 崔晓军; 付媛

doi:10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.20240907.004

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淀粉样前体蛋白胞内结构域对阿尔茨海默病模型小鼠神经发生和学习记忆的影响

基础研究·献礼百年校庆 | 更新时间：2024-09-30

- 淀粉样前体蛋白胞内结构域对阿尔茨海默病模型小鼠神经发生和学习记忆的影响
- Effects of Amyloid Precursor Protein Intracellular Domain on Neurogenesis， Learning and Memory in Alzheimer’s Disease Model Mice
- 中山大学学报（医学科学版） 2024年45卷第5期页码：683-693
- 作者机构：
  
  1.广东医科大学基础医学院东莞市干细胞与再生组织工程重点实验室，广东东莞，523808
  2.喀什大学医学院基础医学教研室，新疆喀什，844000
- 作者简介：
  
  蒋梅，第一作者，中山大学中山医学院人体解剖与组织胚胎学专业2015级硕士，2017级博士，研究方向：神经生物学与临床解剖学，E-mail： jiangm528@gdmu.edu.cn
  崔晓军，通信作者，教授，研究方向：神经生物学与临床解剖学， E-mail： cuixiaojun@gdmu.edu.cn
  付媛，通信作者，研究方向：神经生物学与临床解剖学，E-mail： fuyuan1213@gdmu.edu.cn
- 基金信息：
  
  国家自然科学基金(82201574);广东省基础与应用基础研究基金联合基金(2021A1515110573);广东省中医药局中医药科研项目(20231231);新疆维吾尔自治区科技计划项目(2023D01A61);广东医科大学博士学位人员科研启动基金(GDMUB2022052);广东医科大学青年科研培育基金(GDMUQ2021028)
- DOI：10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.20240907.004
  中图分类号： R741
- 纸质出版日期：2024-09-20，
  
  收稿日期：2024-06-06，
  
  录用日期：2024-08-06
- 稿件说明：
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蒋梅,邓栩,邱子雄等.淀粉样前体蛋白胞内结构域对阿尔茨海默病模型小鼠神经发生和学习记忆的影响[J].中山大学学报（医学科学版）,2024,45(05):683-693.

JIANG Mei,DENG Xu,QIU Zixiong,et al.Effects of Amyloid Precursor Protein Intracellular Domain on Neurogenesis， Learning and Memory in Alzheimer’s Disease Model Mice[J].Journal of Sun Yat-sen University(Medical Sciences),2024,45(05):683-693.
蒋梅,邓栩,邱子雄等.淀粉样前体蛋白胞内结构域对阿尔茨海默病模型小鼠神经发生和学习记忆的影响[J].中山大学学报（医学科学版）,2024,45(05):683-693. DOI： 10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.20240907.004.

JIANG Mei,DENG Xu,QIU Zixiong,et al.Effects of Amyloid Precursor Protein Intracellular Domain on Neurogenesis， Learning and Memory in Alzheimer’s Disease Model Mice[J].Journal of Sun Yat-sen University(Medical Sciences),2024,45(05):683-693. DOI： 10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.20240907.004.

摘要

目的

探讨淀粉样前体蛋白胞内结构域（AICD）对阿尔茨海默病（AD）模型动物神经发生、学习记忆的影响。

方法

本研究使用免疫荧光染色检测AICD转基因小鼠来源的体外培养的神经前体细胞（NPCs）、胚胎大脑皮质、成年海马齿状回（DG）中增殖和分化的细胞数目；水迷宫实验检测老年AICD转基因小鼠对学习记忆能力影响；生物信息学预测和分析潜在的分子机制。

结果

免疫荧光染色结果显示AICD转基因模型体外NPCs、胚胎皮质、海马DG区域的神经干细胞和神经元数量减少（

0.05），即AICD抑制不同时期AD模型小鼠的神经发生。水迷宫结果显示AICD增加AD模型小鼠逃逸潜伏期，减少其跨越平台次数，并减少DG区域神经元数目（

0.05）。生物信息学结果显示，AICD参与调节AD发病进程中神经发生和学习记忆的靶点有1 723个，关键靶点有TP53、CTNNB1、Akt1、EGFR、SRC、EP300、HDAC1、STAT3、HSP90AA1和MAPK1；另外，KEGG通路注释分析发现PI3K-Akt、HIF-1等信号通路在AICD调节神经发生和学习记忆起关键作用。

结论

表明AICD可以抑制AD模型小鼠海马神经发生进而损害学习记忆能力，这可能与PI3K-Akt和HIF-1等信号通路有关。本研究为进一步理解AICD在AD发病进程中作用提供实验依据。

Abstract

Objective

To investigate the effects of amyloid precursor protein intracellular domain （AICD） on neurogenesis， learning and memory in Alzheimer’s disease （AD） model mice.

Methods

Immunofluorescence staining was used to detect the proliferation and differentiation of neural progenitor cells （NPCs） cultured

in vitro

， numbers of neural stem cells and neurons in embryonic cerebral cortex and adult hippocampal dentate gyrus （DG） derived from AICD transgenic mice. The morris water maze was applied to evaluate learning and memory ability of old AICD transgenic mice， and bioinformatics to predict and analyze the underlying molecular mechanisms.

Results

Immunofluorescence staining showed that NPCs， numbers of neural stem cells and neurons in embryonic cerebral cortex and hippocampal DG region were decreased （

0.05）

， indicating that AICD inhibited neurogenesis in AD model mice at different periods. Morris water maze revealed that AICD increased escape latency of AD model mice， reduced numbers of platform crossing and neuron numbers in DG region （

0.05）. Bioinformatics results found 1 723 targets of AICD involved in the regulation of neurogenesis， learning and memory in the pathogenesis of AD， in which the key targets were TP53， CTNNB1， Akt1， EGFR， SRC， EP300， HDAC1， STAT3， HSP90AA1 and MAPK1. KEGG pathway annotation analysis showed that signaling pathways like PI3K-Akt and HIF-1 play a crucial role in the regulation of neurogenesis， learning and memory by AICD.

Conclusions

AICD could inhibit hippocampal neurogenesis in AD model mice， thus impair their learning and memory ability， which may be related to PI3K-Akt and HIF-1 signaling pathways. This study provides an experimental basis for further understanding the role of AICD in the pathogenesis of AD.

关键词

淀粉样前体蛋白胞内结构域阿尔茨海默病神经发生学习记忆网络药理学

Keywords

amyloid precursor protein intracellular domainAlzheimer’s diseaseneurogenesislearning and memorynetwork pharmacology

references

Scheltens P， De Strooper B， Kivipelto M， et al. Alzheimer's disease［J］. Lancet， 2021， 397（10284）： 1577-1590.

Liu Y， Fu Y， Zhang Y， et al. Butein attenuates the cytotoxic effects of LPS-stimulated microglia on the SH-SY5Y neuronal cell line［J］. Eur J Pharmacol， 2020， 868： 172858.

程洁鸿，张桂梁，郭宝剑，等. T-006改善APP/PS1/Tau转基因小鼠学习记忆功能及调控突触相关蛋白表达［J］. 中山大学学报（医学科学版），2021， 42（5）： 667-675.

Chen JH， Zhang GL， Guo BJ， et al. T-006 improves learning and memory function and regulates synaptic associated protein expression in APP/PS1/Tau triple transgenic mice［J］. J Sun Yat-sen Univ （Med Sci）， 2021， 42（5）： 667-675

Temple S. The development of neural stem cells［J］. Nature， 2001， 414（6859）： 112-117.

Chasseigneaux S， Dinc L， Rose C， et al. Secreted amyloid precursor protein β and secreted amyloid precursor protein α induce axon outgrowth in vitro through Egr1 signaling pathway［J］. PloS one， 2011， 6（1）： e16301.

Xiong M， Jones OD， Peppercorn K， et al. Secreted amyloid precursor protein-alpha can restore novel object location memory and hippocampal LTP in aged rats［J］. Neurobiol Learn Mem， 2017， 138： 291-299.

王静. TDP-43与β-淀粉样前体蛋白胞内结构域相互作用并诱导P53依赖的细胞凋亡［D］. 苏州大学， 2014.

Wang J. TDP-43 interaction with the intracellular domain of amyloid precursor protein induces p53-associated apoptosis［D］. Soochow University， 2014.

Jiang M， Vanan S， Tu HT， et al. Amyloid precursor protein intracellular domain-dependent regulation of FOXO3a inhibits adult hippocampal neurogenesis［J］. Neurobiol Aging， 2020， 95： 250-263.

Senapati DK， Kumar DJ， Narayan P， et al. Structural analysis of the AICD central 12 residue peptide stretch and its interactions with metals and polyphenols， as a potential drug target for AD［J］. J Biomol Struct Dyn， 2023： 1-9.

Coronel R， Palmer C， Bernabeu-Zornoza A， et al. Physiological effects of amyloid precursor protein and its derivatives on neural stem cell biology and signaling pathways involved［J］. Neural Regen Res， 2019， 14（10）： 1661-1671.

Coronel R， Bernabeu-Zornoza A， Palmer C， et al. Role of amyloid precursor protein （APP） and its derivatives in the biology and cell fate specification of neural stem cells［J］. Mol Neurobiol， 2018， 55（9）： 7107-7117.

Revol RS， Koistinen NA， Menon PK， et al. Alpha-secretase dependent nuclear localization of the amyloid-beta precursor protein-binding protein Fe65 promotes DNA repair［J］. Mol Cell Neurosci， 2023， 127： 103903.

Iyaswamy A， Thakur A， Guan XJ， et al. Fe65-engineered neuronal exosomes encapsulating corynoxine-B ameliorate cognition and pathology of Alzheimer's disease［J］. Signal Transduct Target Ther， 2023， 8（1）： 404.

König S， Schmidt N， Bechberger K， et al. Axon-autonomous effects of the amyloid precursor protein intracellular domain （AICD） on kinase signaling and fast axonal transport［J］. Cells， 2023， 12（19）： 2403.

Dainauskas JJ， Vitale P， Moreno S， et al. Altered synaptic plasticity at hippocampal CA1-CA3 synapses in Alzheimer's disease： integration of amyloid precursor protein intracellular domain and amyloid beta effects into computational models［J］. Front Comput Neurosci， 2023， 17： 1305169.

Sandberg AA， Manning E， Wilkins HM， et al. Mitochondrial targeting of amyloid-beta protein precursor intracellular domain induces hippocampal cell death via a mechanism distinct from amyloid-beta［J］. J Alzheimers Dis， 2022， 86（4）： 1727-1744.

Lin K， Sze SC， Liu B， et al. 20（S）-protopanaxadiol and oleanolic acid ameliorate cognitive deficits in APP/PS1 transgenic mice by enhancing hippocampal neurogenesis［J］. J Ginseng Res， 2021， 45（2）： 325-333.

Anacker C， Hen R. Adult hippocampal neurogenesis and cognitive flexibility - linking memory and mood［J］. Nat Rev Neurosci， 2017， 18（6）： 335-346.

Choi SH， Tanzi RE. Adult neurogenesis in Alzheimer's disease［J］. Hippocampus， 2023， 33（4）： 307-321.

Niklison-Chirou MV， Agostini M， Amelio I， et al. Regulation of adult neurogenesis in mammalian brain ［J］. Int J Mol Sci， 2020， 21（14）： 4869.

Raychaudhuri M， Mukhopadhyay D. AICD and its adaptors - in search of new players［J］. J Alzheimers Dis， 2007， 11（3）： 343-358.

Ma QH， Futagawa T， Yang WL， et al. A TAG1-APP signalling pathway through Fe65 negatively modulates neurogenesis［J］. Nat Cell Biol， 2008， 10（3）： 283-294.

Greenwood EK， Angelova DM， Buchner HMI， et al. The AICD fragment of APP initiates a FoxO3a mediated response via FANCD2［J］. Mol Cell Neurosci， 2022， 122： 103760.

Levenga J， Wong H， Milstead RA， et al. AKT isoforms have distinct hippocampal expression and roles in synaptic plasticity［J］. Elife， 2017， 6： e30640.

Liang W， Xie Z， Liao D， et al. Inhibiting microRNA-142-5p improves learning and memory in Alzheimer's disease rats via targeted regulation of the PTPN1-mediated Akt pathway［J］. Brain Res Bull， 2023， 192： 107-114.

Ryan KA， Pimplikar SW. Activation of GSK-3 and phosphorylation of CRMP2 in transgenic mice expressing APP intracellular domain［J］. J Cell Biol， 2005， 171（2）： 327-335.

Trazzi S， Fuchs C， De Franceschi M， et al. APP-dependent alteration of GSK3beta activity impairs neurogenesis in the Ts65Dn mouse model of Down syndrome［J］. Neurobiol Dis， 2014， 67： 24-36.

Kumar M， Bansal N. Implications of phosphoinositide 3-Kinase-Akt （PI3K-Akt） pathway in the pathogenesis of Alzheimer's Disease［J］. Mol Neurobiol， 2022， 59（1）： 354-385.

Rai SN， Dilnashin H， Birla H， et al. The role of PI3K/Akt and ERK in neurodegenerative disorders［J］. Neurotox Res， 2019， 35（3）： 775-795.

Lee HK， Kumar P， Fu Q， et al. The insulin/Akt signaling pathway is targeted by intracellular beta-amyloid［J］. Mol Biol Cell， 2009， 20（5）： 1533-1544.

Wang HL， Liu FL， Li RQ， et al. Electroacupuncture improves learning and memory functions in a rat cerebral ischemia/reperfusion injury model through PI3K/Akt signaling pathway activation［J］. Neural Regen Res， 2021， 16（6）： 1011-1016.

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