铁死亡在神经退行性疾病发病机理中的研究进展

罗瑶; 蒋梅

doi:10.11714/jsysu.med.YX20260106

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铁死亡在神经退行性疾病发病机理中的研究进展

综述 | 更新时间：2026-09-24

- 铁死亡在神经退行性疾病发病机理中的研究进展
- Research Progress on Ferroptosis in the Pathogenesis of Neurodegenerative Diseases
- 中山大学学报（医学科学版） 2026年47卷第5期页码：809-819
- 作者机构：
  
  广东医科大学基础医学院，广东东莞 523808
- 作者简介：
  
  罗瑶，第一作者，研究方向：神经退行性疾病，E-mail： 13826823158@163.com
- 基金信息：
  
  广东医科大学“临床与基础”科技创新专项项目(GDMULCJC2024158;GDMULCJC2024129)
- DOI：10.11714/jsysu.med.YX20260106
  中图分类号： R741
- 收稿：2026-07-13，
  
  修回：2026-09-10，
  
  录用：2026-09-14，
  
  纸质出版：2026-09-20
- 稿件说明：
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罗瑶,蒋梅.铁死亡在神经退行性疾病发病机理中的研究进展[J].中山大学学报（医学科学版）,2026,47(05):809-819.

LUO Yao,JIANG Mei.Research Progress on Ferroptosis in the Pathogenesis of Neurodegenerative Diseases[J].Journal of Sun Yat-sen University(Medical Sciences),2026,47(05):809-819.
罗瑶,蒋梅.铁死亡在神经退行性疾病发病机理中的研究进展[J].中山大学学报（医学科学版）,2026,47(05):809-819. DOI： 10.11714/jsysu.med.YX20260106.

LUO Yao,JIANG Mei.Research Progress on Ferroptosis in the Pathogenesis of Neurodegenerative Diseases[J].Journal of Sun Yat-sen University(Medical Sciences),2026,47(05):809-819. DOI： 10.11714/jsysu.med.YX20260106.

摘要

受人口老龄化趋势影响，阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）及肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病发病人数持续上升。这些疾病发病机制复杂，目前临床仍缺少针对性治疗手段。铁死亡作为一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的新型程序性细胞死亡方式，广泛参与上述疾病的发生与演变。在病理状态下，铁代谢紊乱与活性氧（ROS）累积均可诱发铁死亡，其中铁过载可通过芬顿反应加剧氧化损伤，破坏谷胱甘肽（GSH）抗氧化防御系统，导致多不饱和脂肪酸（PUFAs）发生严重过氧化，最终造成神经元损伤。此外，铁死亡还与氧化应激、神经炎症、异常蛋白聚集及凋亡等病理过程相互作用，加速病情进展。综合现有研究来看，铁稳态失衡、脂质过氧化增强、GSH耗竭及谷胱甘肽过氧化酶4（GPX4）防御受损是上述神经退行性疾病中铁死亡发生的共同基础；同时，铁死亡在上述疾病中也会结合各自的致病蛋白和调控通路，表现出一定的疾病特异性。基于此，本文整理了铁死亡的分子调控机制，梳理了其在AD、PD、HD及ALS中的研究进展，并总结了不同疾病间的共性机制及差异化调控通路，旨在为疾病机制探究与新药研发提供参考。

Abstract

Driven by the global trend of population aging， the prevalence of neurodegenerative diseases， including Alzheimer’s disease （AD）， Parkinson’s disease （PD）， Huntington’s disease （HD）， and amyotrophic lateral sclerosis （ALS）， has been rising consistently. The pathogenic mechanisms of these disorders are complex， and effective disease-modifying therapies remain an unmet clinical need. Ferroptosis， a regulated cell death modality driven by iron-dependent lipid peroxidation， has been widely implicated in the occurrence and evolution of the aforementioned conditions. Under pathological states， both perturbed iron metabolism and reactive oxygen species （ROS） accumulation can precipitate ferroptosis. Specifically， iron overload exacerbates oxidative injury via the Fenton reaction， disrupts the glutathione （GSH）-based antioxidant defense system， and induces extensive peroxidation of polyunsaturated fatty acids （PUFAs）， ultimately culminating in neuronal damage. Furthermore， ferroptosis interacts synergistically with other pathological hallmarks， such as oxidative stress， neuroinflammation， aberrant protein aggregation， and apoptosis， thereby accelerating disease progression. A synthesis of current evidence indicates that disrupted iron homeostasis， enhanced lipid peroxidation， GSH depletion， and impaired glutathione peroxidase 4 （GPX4） activity constitute the common basis for ferroptosis in these neurodegenerative diseases. Concurrently， ferroptosis also displays certain disease‑specific characteristics by engaging distinct pathogenic proteins and regulatory pathways in each disorder. In this review， we delineate the molecular regulatory framework of ferroptosis， summarize its research progress in AD， PD， HD， and ALS， and highlight both shared mechanisms and divergent regulatory pathways across these diseases， with the goal of informing future investigations into disease pathogenesis and the discovery of novel strategies.

关键词

Keywords

references

Quan Y ， Liu H ， Zhang M ， et al . Ferroptosis and Alzheimer's disease： a new insight into neurodegeneration ［J］. Front Immunol ， 2026 ， 17 ： 1701767 .

霍言迪，张芮，莫亚 . 铁死亡及铁代谢途径与视网膜退行性疾病研究进展［J］. 眼科学报 . 2024 ， 39 （ 1 ）： 37 - 43 .

Huo YD ， Zhang R ， Mo Y . Research progress on ferroptosis and iron metabolism pathways in retinal degenerative diseases ［J］. Eye Sciences ， 2024 ， 39 （ 1 ）： 37 - 43 .

Xiang Y ， Song X ， Long D . Ferroptosis regulation through Nrf2 and implications for neurodegenerative diseases ［J］. Arch Toxicol ， 2024 ， 98 （ 3 ）： 579 - 615 .

Nguyen TPM ， Alves F ， Lane DJR ， et al . Triggering ferroptosis in neurodegenerative diseases ［J］. Trends Neurosci ， 2025 ， 48 （ 10 ）： 750 - 765 .

Zhang JB ， Jia X ， Cao Q ， et al . Ferroptosis-regulated cell death as a therapeutic strategy for neurodegenerative diseases： current status and future prospects ［J］. ACS Chem Neurosci ， 2023 ， 14 （ 17 ）： 2995 - 3012 .

Dixon SJ ， Lemberg KM ， Lamprecht MR ， et al . Ferroptosis： an iron-dependent form of nonapoptotic cell death ［J］. Cell ， 2012 ， 149 （ 5 ）： 1060 - 1072 .

Chen F ， Kang R ， Tang D ， et al . Ferroptosis： principles and significance in health and disease ［J］. J Hematol Oncol ， 2024 ， 17 （ 1 ）： 41 .

Dar NJ ， Soriano-Castell D ， Maher P . Sustained dysregulation of iron and glutathione homeostasis induces chronoferroptosis， a persistent ferroptotic adaptation in neuronal cells ［J］. Cell Death Discov ， 2026 ， 12 （ 1 ）： 349 .

Wang Y ， Li H ， He Q ， et al . Ferroptosis： underlying mechanisms and involvement in neurodegenerative diseases ［J］. Apoptosis ， 2024 ， 29 （ 1-2 ）： 3 - 21 .

Zhou Q ， Meng Y ， Li D ， et al . Ferroptosis in cancer： from molecular mechanisms to therapeutic strategies ［J］. Signal Transduct Target Ther ， 2024 ， 9 （ 1 ）： 55 .

Massaro M ， Baudo G ， Lee H ， et al . Nuclear respiratory factor-1 （NRF1） induction drives mitochondrial biogenesis and attenuates amyloid beta-induced mitochondrial dysfunction and neurotoxicity ［J］. Neurotherapeutics ， 2025 ， 22 （ 2 ）： e00513 .

Kancheva VD ， Dettori MA ， Fabbri D ， et al . Natural chain-breaking antioxidants and their synthetic analogs as modulators of oxidative stress ［J］. Antioxidants （Basel）， 2021 ， 10 （ 4 ）： 624 .

Costa I ， Barbosa DJ ， Benfeito S ， et al . Molecular mechanisms of ferroptosis and their involvement in brain diseases ［J］. Pharmacol Ther ， 2023 ， 244 ： 108373 .

Scarpellini C ， Klejborowska G ， Lanthier C ， et al . Beyond ferrostatin-1： a comprehensive review of ferroptosis inhibitors ［J］. Trends Pharmacol Sci ， 2023 ， 44 （ 12 ）： 902 - 916 .

Wu Y ， Yang L ， You J ， et al . Discovery of phenazine derivatives as a new class of non-classical ferroptosis inhibitors and efficacy evaluation on a mouse model of liver injury ［J］. Eur J Med Chem ， 2025 ， 282 ： 117042 .

Wang X ， Shen T ， Lian J ， et al . Resveratrol reduces ROS-induced ferroptosis by activating SIRT3 and compensating the GSH/GPX4 pathway ［J］. Mol Med ， 2023 ， 29 （ 1 ）： 137 .

Ding K ， Liu C ， Li L ， et al . Acyl-CoA synthase ACSL4： an essential target in ferroptosis and fatty acid metabolism ［J］. Chin Med J （Engl）， 2023 ， 136 （ 21 ）： 2521 - 2537 .

Cui J ， Wang Y ， Tian X ， et al . LPCAT3 is transcriptionally regulated by YAP/ZEB/EP300 and collaborates with ACSL4 and YAP to determine ferroptosis sensitivity ［J］. Antioxid Redox Signal ， 2023 ， 39 （ 7-9 ）： 491 - 511 .

Merkel M ， Goebel B ， Boll M ， et al . Mitochondrial reactive oxygen species formation determines ACSL4/LPCAT2-mediated ferroptosis ［J］. Antioxidants （Basel）， 2023 ， 12 （ 8 ）： 1590 .

Bersuker K ， Hendricks JM ， Li Z ， et al . The CoQ oxidoreductase FSP1 acts parallel to GPX4 to inhibit ferroptosis ［J］. Nature ， 2019 ， 575 （ 7784 ）： 688 - 692 .

He Y ， Wang J ， Ying C ， et al . The interplay between ferroptosis and inflammation： therapeutic implications for cerebral ischemia-reperfusion ［J］. Front Immunol ， 2024 ， 15 ： 1482386 .

Gu X ， Huang Z ， Ying X ， et al . Ferroptosis exacerbates hyperlipidemic acute pancreatitis by enhancing lipid peroxidation and modulating the immune microenvironment ［J］. Cell Death Discov ， 2024 ， 10 （ 1 ）： 242 .

Sun Y ， Wei K ， Liao X ， et al . Lipid metabolism in microglia： emerging mechanisms and therapeutic opportunities for neurodegenerative diseases （Review）［J］. Int J Mol Med ， 2025 ， 56 （ 3 ）： 139 .

Singh K ， Sethi P ， Datta S ， et al . Advances in gene therapy approaches targeting neuro-inflammation in neurodegenerative diseases ［J］. Ageing Res Rev ， 2024 ， 98 ： 102321 .

Liu T ， Kong X ， Qiao J ， et al . Decoding Parkinson's disease： the interplay of cell death pathways， oxidative stress， and therapeutic innovations ［J］. Redox Biol ， 2025 ， 85 ： 103787 .

Adjemian S ， Oltean T ， Martens S ， et al . Ionizing radiation results in a mixture of cellular outcomes including mitotic catastrophe， senescence， methuosis， and iron-dependent cell death ［J］. Cell Death Dis ， 2020 ， 11 （ 11 ）： 1003 .

Lee YS ， Kalimuthu K ， Park YS ， et al . BAX-dependent mitochondrial pathway mediates the crosstalk between ferroptosis and apoptosis ［J］. Apoptosis ， 2020 ， 25 （ 9-10 ）： 625 - 631 .

Hong SH ， Lee DH ， Lee YS ， et al . Molecular crosstalk between ferroptosis and apoptosis： emerging role of ER stress-induced p53-independent PUMA expression ［J］. Oncotarget ， 2017 ， 8 （ 70 ）： 115164 - 115178 .

Park JS ， Kim DH ， Choi HI ， et al . 3-Carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropanoic acid （CMPF） induces cell death through ferroptosis and acts as a trigger of apoptosis in kidney cells ［J］. Cell Death Dis ， 2023 ， 14 （ 2 ）： 78 .

Tian Y ， Meng L ， Zhang Z . What is strain in neurodegenerative diseases？［J］. Cell Mol Life Sci ， 2020 ， 77 （ 4 ）： 665 - 676 .

Ding XS ， Gao L ， Han Z ， et al . Ferroptosis in Parkinson's disease： molecular mechanisms and therapeutic potential ［J］. Ageing Res Rev ， 2023 ， 91 ： 102077 .

Mi Y ， Gao X ， Xu H ， et al . The emerging roles of ferroptosis in Huntington's disease ［J］. Neuromolecular Med ， 2019 ， 21 （ 2 ）： 110 - 119 .

Wang LQ ， Ma Y ， Zhang MY ， et al . Amyloid fibril structures and ferroptosis activation induced by ALS-causing SOD1 mutations ［J］. Sci Adv ， 2024 ， 10 （ 44 ）： eado8499 .

Chen T ， Turner BJ ， Beart PM ， et al . Glutathione monoethyl ester prevents TDP-43 pathology in motor neuronal NSC-34 cells ［J］. Neurochem Int ， 2018 ， 112 ： 278 - 287 .

Muhoberac BB ， Vidal R . Iron， ferritin， hereditary ferritinopathy， and neurodegeneration ［J］. Front Neurosci ， 2019 ， 13 ： 1195 .

Wang S ， Jiang Y ， Liu Y ， et al . Ferroptosis promotes microtubule-associated protein tau aggregation via GSK-3β activation and proteasome inhibition ［J］. Mol Neurobiol ， 2022 ， 59 （ 3 ）： 1486 - 1501 .

Padhi D ， Baruah P ， Ramesh M ， et al . Hybrid molecules synergistically mitigate ferroptosis and amyloid-associated toxicities in Alzheimer's disease ［J］. Redox Biol ， 2024 ， 71 ： 103119 .

Ayton S ， Fazlollahi A ， Bourgeat P ， et al . Cerebral quantitative susceptibility mapping predicts amyloid-β-related cognitive decline ［J］. Brain ， 2017 ， 140 （ 8 ）： 2112 - 2119 .

Wang F ， Wang J ， Shen Y ， et al . Iron dyshomeostasis and ferroptosis： a new Alzheimer's disease hypothesis？［J］. Front Aging Neurosci ， 2022 ， 14 ： 830569 .

Mezzanotte M ， Stanga S . Brain iron dyshomeostasis and ferroptosis in Alzheimer's disease pathophysiology： two faces of the same coin ［J］. Aging Dis ， 2024 ， 16 （ 5 ）： 2615 - 2640 .

张洪铭，冯丽娜，孙保亮 . 阿尔茨海默病与铁死亡相关性的研究进展［J］. 神经损伤与功能重建， 2024 ， 19 （ 2 ）： 105 - 108 .

Zhang HM ， Feng LN ， Sun BL . Research progress on the correlation between Alzheimer's disease and ferroptosis ［J］. Neural Inj Funct Recontruct ， 2024 ， 19 （ 2 ）： 105 - 108 .

Kwan P ， Ho A ， Baum L . Effects of deferasirox in Alzheimer's disease and tauopathy animal models ［J］. Biomolecules ， 2022 ， 12 （ 3 ）： 365 .

Kupershmidt L ， Youdim MBH . The neuroprotective activities of the novel multi-target iron-chelators in models of Alzheimer's disease， amyotrophic lateral sclerosis and aging ［J］. Cells ， 2023 ， 12 （ 5 ）： 763 .

Sheykhhasan M ， Amini R ， Soleimani Asl S ， et al . Neuroprotective effects of coenzyme Q10-loaded exosomes obtained from adipose-derived stem cells in a rat model of Alzheimer's disease ［J］. Biomed Pharmacother ， 2022 ， 152 ： 113224 .

Jiang X ， Jin T ， Zhang H ， et al . Current progress of mitochondrial quality control pathways underlying the pathogenesis of Parkinson's disease ［J］. Oxid Med Cell Longev ， 2019 ， 2019 ： 4578462 .

Chen Y ， Luo X ， Yin Y ， et al . The interplay of iron， oxidative stress， and α-synuclein in Parkinson's disease progression ［J］. Mol Med ， 2025 ， 31 （ 1 ）： 154 .

Lin KJ ， Chen SD ， Lin KL ， et al . Iron brain menace： the involvement of ferroptosis in Parkinson disease ［J］. Cells ， 2022 ， 11 （ 23 ）： 3829 .

Sheng YC ， Huang JN ， Wu WL ， et al . TIGAR plays neuroprotective roles in MPP（+）/MPTP-induced Parkinson's disease by alleviating ferroptosis ［J］. Eur J Pharmacol ， 2025 ， 995 ： 177430 .

Tu R ， Han Z ， Zhang H ， et al . From pathogenesis to treatment： the emerging role of ferroptosis in Parkinson's disease ［J］. Front Immunol ， 2025 ， 16 ： 1709561 .

Devos D ， Labreuche J ， Rascol O ， et al . Trial of deferiprone in Parkinson's disease ［J］. N Engl J Med ， 2022 ， 387 （ 22 ）： 2045 - 2055 .

Qin Y ， Li S ， Li XJ ， et al . CRISPR-based genome-editing tools for Huntington's disease research and therapy ［J］. Neurosci Bull ， 2022 ， 38 （ 11 ）： 1397 - 1408 .

Barry J ， Bui MTN ， Levine MS ， et al . Synaptic pathology in Huntington's disease： beyond the corticostriatal pathway ［J］. Neurobiol Dis ， 2022 ， 162 ： 105574 .

Hatami A ， Zhu C ， Relaño-Gines A ， et al . Deuterium-reinforced linoleic acid lowers lipid peroxidation and mitigates cognitive impairment in the Q140 knock in mouse model of Huntington's disease ［J］. FEBS J ， 2018 ， 285 （ 16 ）： 3002 - 3012 .

Tang Q ， Liu H ， Shi XJ ， et al . Blood oxidative stress marker aberrations in patients with Huntington's disease： a meta-analysis study ［J］. Oxid Med Cell Longev ， 2020 ， 2020 ： 9187195 .

Yi Y ， Jia P ， Xie P ， et al . Beyond oxidative stress： ferroptosis as a novel orchestrator in neurodegenerative disorders ［J］. Front Immunol ， 2025 ， 16 ： 1683876 .

Qian ZM ， Ke Y . Brain iron transport ［J］. Biol Rev Camb Philos Soc ， 2019 ， 94 （ 5 ）： 1672 - 1684 .

Niu L ， Ye C ， Sun Y ， et al . Mutant huntingtin induces iron overload via up-regulating IRP1 in Huntington's disease ［J］. Cell Biosci ， 2018 ， 8 ： 41 .

Diaz-Castro B ， Gangwani MR ， Yu X ， et al . Astrocyte molecular signatures in Huntington's disease ［J］. Sci Transl Med ， 2019 ， 11 （ 514 ）： eaaw8546 .

Cheng Y ， Song Y ， Chen H ， et al . Ferroptosis mediated by lipid reactive oxygen species： a possible causal link of neuroinflammation to neurological disorders ［J］. Oxid Med Cell Longev ， 2021 ， 2021 ： 5005136 .

Wang Y ， Lv MN ， Zhao WJ . Research on ferroptosis as a therapeutic target for the treatment of neurodegenerative diseases ［J］. Ageing Res Rev ， 2023 ， 91 ： 102035 .

Ni R ， Jiang J ， Wang F ， et al . Treating incurable non-communicable diseases by targeting iron metabolism and ferroptosis ［J］. Sci China Life Sci ， 2025 ， 68 （ 8 ）： 2243 - 2263 .

Tefera TW ， Steyn FJ ， Ngo ST ， et al . CNS glucose metabolism in amyotrophic lateral sclerosis： a therapeutic target？［J］. Cell Biosci ， 2021 ， 11 （ 1 ）： 14 .

Moreau C ， Danel V ， Devedjian JC ， et al . Could conservative iron chelation lead to neuroprotection in amyotrophic lateral sclerosis？［J］. Antioxid Redox Signal ， 2018 ， 29 （ 8 ）： 742 - 748 .

Liddell JR ， Hilton JBW ， Kysenius K ， et al . Microglial ferroptotic stress causes non-cell autonomous neuronal death ［J］. Mol Neurodegener ， 2024 ， 19 （ 1 ）： 14 .

Wang D ， Liang W ， Huo D ， et al . SPY1 inhibits neuronal ferroptosis in amyotrophic lateral sclerosis by reducing lipid peroxidation through regulation of GCH1 and TFR1 ［J］. Cell Death Differ ， 2023 ， 30 （ 2 ）： 369 - 382 .

Wang T ， Tomas D ， Perera ND ， et al . Ferroptosis mediates selective motor neuron death in amyotrophic lateral sclerosis ［J］. Cell Death Differ ， 2022 ， 29 （ 6 ）： 1187 - 1198 .

Chen X ， Yao H ， Ma S ， et al . FGF22/FGFR2/YAP modulates ferroptosis to suppress neurodegeneration and cognitive impairment in Alzheimer's disease ［J］. Exp Neurol ， 2026 ， 398 ： 115630 .

Ding XS ， Wang B ， Han Z ， et al . Mitochondrial acetyl-CoA reprogramming by the SIRT3-ACSS2-OPA1 axis confers resistance to ferroptosis in Parkinson's disease ［J］. Redox Biol ， 2026 ， 90 ： 104030 .

Song S ， Su Z ， Kon N ， et al . ALOX5-mediated ferroptosis acts as a distinct cell death pathway upon oxidative stress in Huntington's disease ［J］. Genes Dev ， 2023 ， 37 （ 5-6 ）： 204 - 217 .

Lin CY ， Hsieh WC ， Wang SM . Poly-GR promotes ferroptosis-associated vulnerability in C9orf72-ALS ［J］. Cell Biosci ， 2026 ， 16 （ 1 ）： 66 .

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